Дети с диабетом 1 типа подвергаются более высокому риску развития диабетических осложнений почек, сердечно-сосудистых болезней и смерти, чем подростки общей популяции, и подростковый возраст - это период риска развития осложнений, поскольку адекватного гликемического контроля трудно достичь у подростков. Быстрое увеличение экскреции альбумина во время полового созревания предшествует развитию микроальбуминурии и макроальбуминурии, и эти изменения связаны с дислипидемией, гипертонией, повышенными уровнями высокочувствительного С-реактивного белка, увеличением толщины стенки аорты и сонной артерии и изменением капиллярной системы сетчатки глаза. Мы предположили, что назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (AПФ) и статинов подросткам с высоким уровнем экскреции альбумина может иметь положительный результат. Эти препараты обычно используются у взрослых с диабетом типа 1, но они не были полностью оценены у подростков. Чтобы выявить подростков с диабетом типа 1, которые подвергались повышенному риску возникновения потенциальных осложнений, мы провели скрининг 4407 пациентов в возрасте от 10 до 16 лет, определяя наличие повышенной экскреции альбумина. Имеются данные о том, что такие подростки имеют повышенную скорость клубочковой фильтрации, дислипидемию и повышенное артериальное давление, увеличенную толщину стенки аорты и сердечную автономную дисфункцию. Впоследствии мы предложили пациентам с самыми высокими соотношениями показателей альбумин-креатинина участвовать в подростковом диабетическом кардио-почечном интервенционном исследовании подросткового типа для оценки влияния ингибиторов АПФ и статинов.
Результаты и их Обсуждение
В нашем исследовании были оценены эффекты ингибитора АПФ и терапии статинами у подростков с диабетом 1 типа, которых трудно вводить и удерживать в клинических испытаниях. Использование ингибиторов АПФ и статинов в течение 2 - 4 лет не оказывало никакого влияния на первичный результат изменения повторных показателей соотношения альбумин-креатинина. Предыдущие продольные исследования показали, что увеличение соотношения альбумин-креатинина во время полового созревания, ниже порогов для микроальбуминурии и макроальбуминурии, и это было связано с маркерами риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Испытание было адекватно приведено в действие для наблюдения на 25% нижней площади под кривой соотношения альбумин-креатинин в группах лечения, чем в группах плацебо, на основе опубликованных данных исследований, связанных с подростками. Этот эффект был умеренным, согласно предыдущим исследованиям ингибиторов АПФ с участием взрослых и нескольких небольших исследований с участием детей. Однако последующее исследование «Системное исследование Ренина-ангиотензина» (RASS) поставило под сомнение эффективность вмешательств с ингибиторами АПФ у пациентов с нормальным уровнем альбумина и эффектами статинов на почечную функцию у пациентов с диабетом типа 1. В отличие от РАСС, мы наблюдали более низкие показатели прогрессирования до микроальбуминурии с ингибитором АПФ, чем при применении плацебо, и хотя этот вывод не был значительным, он может иметь клиническую значимость, поскольку он был связан с уменьшенной изменчивостью в отношении альбумин- креатинина. Недавние данные исследования по контролю над диабетом и осложнениям (DCCT) и последующая эпидемиология исследований и лечения осложнений (EDIC) показывают, что даже прерывистая микроальбуминурия может прогнозировать сердечно-сосудистый риск.
Как и ожидалось, использование статинов значительно снижает уровень липидов, и результаты согласуются с результатами недавнего небольшого исследования, оценивающего безопасность и эффективность аторвастатина в улучшении профилей липидов у 60 подростков с диабетом 1 типа и повышенным уровнем холестерина ЛПНП. Общий уровень холестерина ЛПНП был ниже, чем в исследованиях диабета, в которых участвовали взрослые, а также в исследованиях с участием детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Тем не менее, уровни липидов были аналогичны уровням липидов подростков с сахарным диабетом 1 типа, в которых настойчиво аномальные уровни липидов способствуют долгосрочному сердечно-сосудистому риску. Использование ингибитора АПФ мало повлияло на уровни липидов в плазме, хотя было отмечено незначительное повышение уровня холестерина ЛПВП, как сообщалось ранее. Статины были связаны только с небольшим снижением уровней С-реактивного белка с высокой чувствительностью, но эти уровни находились в пределах нормы в начале исследования. Асимметричный уровень диметиларгинина ничем не отличается после терапии статинами, что соответствует предыдущим сообщениям.
Мы выбрали толщину паренхимы сонной артерии, как первичный сосудистый маркер в нашем исследовании, поскольку он воспроизводимый, неинвазивный и может предложить прогностическую информацию о неблагоприятных сердечно-сосудистых исходах. У детей и подростков с диабетом 1 типа ее толщина выше, чем у здоровых детей, соответствующего возраста. Тем не менее, в отличие от исследований с участием подростков с семейной гиперхолестеринемией, толщина сонных артерий не влияет на использование статинов в нашем исследовании. Одно из объяснений может заключаться в том, что пациенты с семейной гиперхолестеринемией были подвержены высоким уровням липидов с рождения и могут иметь большее утолщение артериальной стенки, чем у пациентов с сахарным диабетом 1 типа.
Несмотря на отсутствие какого-либо ответа в отношении толщины стенки аорты, в нашем исследовании, долгосрочное наблюдение подростков будет иметь важное значение для оценки того, приведет ли вмешательство в этот критический период подросткового возраста к «эффекту наследия» к наблюдаемому после предыдущих испытаний, исследующих гликемический и липидный контроль.
Не было значительного влияния ингибитора АПФ на прогрессирование ретинопатии в нашем исследовании, в отличие от результатов предыдущих исследований с участием взрослых, которые получали эналаприл. Эти различия могут быть связаны с относительно ранними стадиями ретинопатии у нашего молодого населения, продолжительностью лечения, или, возможно, эффектом класса ингибиторов АПФ. Мы наблюдали тенденцию к снижению прогрессирования ретинопатии при лечении статинами, хотя с течением времени это было менее выраженным, возможно, отражая более низкое число пациентов с данными о ретинопатии. Имеются ограниченные и противоречивые данные о влиянии статинов на ретинопатию , и результаты нашего исследования могут способствовать дальнейшему исследованию.
Терапия ингибитором АПФ имела мало побочных эффектов, и хотя лекарственная доза была снижена во многих случаях из-за постуральной гипотензии, только 5% пациентов не смогли получить более высокую дозу к концу исследования. Хронический кашель не был клинически значимой проблемой, и серьезные побочные реакции были редкими. Что касается терапии статинами, только один пациент сообщал о мышечных симптомах на протяжении всего исследования. Общие показатели осложнений при терапии статинами были ниже, чем у взрослых с диабетом и без него, и они соответствовали данным исследований с участием детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
В заключении отметим, что прием ингибитоов АПФ и терапия статинами у подростков в течение от 2 до 4 лет не изменили первичный результат повторных показателей соотношения альбумин-креатинина среди подростков с диабетом 1 типа. Полученные данные требуют подтверждения других исследователей, поскольку ставят под сомнение целесообразность назначения ингибиторов АПФ и статинов подросткам, страдающим сахарным диабетом 1 типа.